В ходе клинических исследований лигелизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против иммуноглобулина Е (IgE), показал себя более действенным, чем омализумаб (Xolar), который сейчас применяется для лечения хронической спонтанной крапивницы.
Первые отчеты о клинических испытаниях лигелизумаба были опубликованы в 2014 году в медицинском журнале Clinical & Experimental Allergy (официальный орган Британского общества аллергологии и клинической иммунологии). В статье рассказывалось об исследовании фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности лекарства, которое тогда называлось QGE031 (J.P. Arm, I. Bottoli, A. Skerjanec, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of QGE031 (ligelizumab), a novel high-affinity anti-IgE antibody, in atopic subjects. – Clin Exp Allergy, 2014 Nov; 44(11):1371-85. doi: 10.1111/cea.12400). К моменту начала эксперимента уже было известно, что новое средство обладает более высокой аффинностью к IgE, чем омализумаб. Участниками исследования тогда стали люди с атопическими заболеваниями. Результат оказался очень обнадеживающим: на 85-й день, через 6 недель после последней дозы, кожный тест был отрицательным у 95% участников, получавших подкожно 2 мг/кг лигелизумаба (QGE031), и у 45% лечившихся омализумабом.
Сейчас международные стандарты рекомендуют омализумаб как дополнительную терапию третьей линии для пациентов, состояние которых не улучшается при лечении антигистаминными препаратами второго поколения (терапия выбора) в одобренных дозах или в дозах, четырехкратно превышающих одобренные (терапия второй линии). Хотя у многих пациентов дополнительное лечение омализумабом доказало свою эффективность, тем не менее помогает оно не всем. Проведенные ранее исследования показали, что лигелизумаб демонстрирует более высокую аффинность к IgE (то есть прочнее с ним связывается) и, возможно, поэтому оказывается более эффективным, объясняют врачи.
Как проводилось исследование
И вот теперь – фаза IIВ клинических испытаний для больных хронической спонтанной крапивницей. (Основная задача фазы IIB – определение оптимальной дозировки препарата.) Группа медиков под руководством Маркуса Маурера, врача отделения дерматологии и аллергии клиники «Шарите» Берлинского университета имени Гумбольдта, провела многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 382 пациентов, у которых крапивница не поддавалась терапии блокаторами H1-гистаминовых рецепторов, то есть антигистаминными препаратами, и антагонистами лейкотриеновых рецепторов.
Пациенты были рандомизированно (случайным образом) распределены по группам. Участники первой группы получали омализумаб (300 мг), второй – лигелизумаб (24, 72 или 240 мг), третьей – плацебо, все препараты вводились подкожно раз в четыре недели в течение 20 недель. Кроме того, часть пациентов в самом начале (неделя 0) получили одноразовую дозу лигелизумаба в объеме 120 мг, а затем каждые четыре недели до конца исследования им кололи плацебо.
Данные по этой группе пациентов были необходимы, чтобы оценить длительность эффекта, выяснить, какая концентрация препарата в сыворотке крови связана с рецидивом болезни, и в ходе третьей фазы клинических исследований определить наиболее целесообразный интервал его введения. Пациенты из этой группы, наблюдавшиеся минимум 12 недель после окончания исследования и сохранявшие симптомы, с 32-й недели могли присоединиться к расширенному исследованию.
Какие задачи ставились
Главной целью исследования было продемонстрировать зависимость результата от дозы и установить, какая доза способна дать полную ремиссию на 12-й неделе (такой исход определялся как недельный индекс тяжести сыпи со значением 0). Кривая зависимости «доза-эффект» у лигелизумаба показала резкий выход на плато при дозе, близкой к 72 мг. При этом дальнейшего улучшения при 240-миллиграммовой дозе не наступало.
Вторичная конечная точка заключалась в том, чтобы определить эффективность лигелизумаба в дозировках 24, 72 и 240 мг по сравнению с омализумабом (300 мг) для избавления от сыпи на 12-й и 20-й неделях, установить сравнительные средние изменения относительно исходных значений индексов тяжести сыпи, интенсивности зуда, активности крапивницы и активности ангионевротического отека, а также сравнить безопасность лигелизумаба, омализумаба (300 мг) и плацебо в ходе 20-недельной терапии и последующего 24-недельного наблюдения.
Чего удалось достичь
Полный контроль над высыпаниями на 12-й неделе был достигнут у 30%, 51% и 42% пациентов, которых лечили лигелизумабом в дозах 24, 72 и 240 мг соответственно. В группе омализумаба такой результат отмечался у 26% участников, в группе плацебо подобного исхода вообще не было. На 20-й неделе результат в группе, получавшей 72 мг лигелизумаба, сохранялся на уровне 51%, в группе омализумаба он составил 34%. Показатели интенсивности зуда повторяли картину по тяжести сыпи. Полный контроль над симптомами (недельный индекс активности крапивницы 0) на 12-й неделе был зафиксирован у 30%, 44% и 40% пациентов, получавших 24, 72 и 240 мг лигелизумаба соответственно; для омализумаба – у 26%, в группе плацебо такого исхода не наблюдалось.
Помимо прочего лигелизумаб еще и действует быстрее. По изменению относительно исходных значений в недельном индексе тяжести сыпи, интенсивности зуда и активности крапивницы ответ наблюдался уже на 4-й неделе лечения лигелизумабом в дозах 72, 120 и 240 мг.
Ремиссия после лечения лигелизумабом в дозировке 72 мг длилась 4 недели – так же, как в случае омализумаба. А вот после 240 мг нового препарата срок ремиссии составил 10,5 недели.
Процент пациентов, получивших одну дозу лигелизумаба и избавившихся от симптомов, был таким же, как на 4-й неделе в группе, получавшей дозы в 72 мг и 240 мг. Эффект длился до 8-й недели.
Побочные эффекты для обоих биопрепаратов мало чем различались, однако нежелательные реакции (в том числе легкие и умеренные, а также легкая эритема в месте инъекции) чаще, чем в других группах, встречались у пациентов, получавших лигелизумаб в дозах 72 и 240 мг.
Серьезные нежелательные явления были отмечены у 7%, 2% и 2% пациентов, получавших 24, 72 и 240 мг лигелизумаба соответственно, а также у 4% тех, кто получал омализумаб, и у 9% в группе плацебо. В ходе исследования анафилактических реакций и смертей зафиксировано не было.
Авторы отмечают, что доля пациентов с положительным клиническим ответом в группе омализумаба на 12-й неделе была ниже, чем в предыдущих исследованиях (34% против 44%). Как предполагают ученые, причина в том, что среди участников было больше пациентов с аутоммунной хронической крапивницей типа IIb.
Несмотря на положительные результаты, которые продемонстрировал лигелизумаб, требуются более масштабные и продолжительные исследования, чтобы доказать его эффективность, безопасность и преимущества перед омализумабом, считают авторы исследования.
Marcus Maurer, Ana M. Giménez-Arnau, Gordon Sussman, et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria.– The New England Journal of Medicine, 2019; 381:1321-1332. DOI: 10.1056/NEJMoa1900408.
Источники: jacionline.org, medscape.com, mdmag.com, nejm.org, worldofoncology.com
Также по теме:
Хроническая крапивница: побеждаем вместе
