Американские ученые нашли вещество, способное лечить бронхиальную астму на уровне ДНК.
Факторы транскрипции, крохотные белки, которые «включают» и «выключают» гены в клеточных ядрах, до последнего времени считались недосягаемыми молекулярными мишенями для лекарств. Однако исследователи Медицинского центра детской больницы Цинциннати обнаружили низкомолекулярное соединение RCM-1, которое успешно блокирует фактор транскрипции FOXM1 с его провоспалительной активностью и гиперсекретированием слизи при астме, останавливая длинную цепь провоспалительных процессов, которые он запускает в дыхательных путях астматика.
«Обычно мишенями для лекарств становятся рецепторы на поверхности клеток, до которых легко добраться, – говорит руководитель исследования Владимир Калиниченко, врач, доктор наук, сотрудник отделения пульмональной биологии Медицинского центра в Цинциннати. – Факторы транскрипции «сидят» в клеточных ядрах, и дотянуться до них очень сложно. RCM-1 не дает FOXM1 проникать в ядра клеток путем активации клеточного механизма протеасом – ферментов, которые расщепляют фактор транскрипции. Наша работа доказывает, что этот способ очень эффективен для уменьшения воспалительных процессов в легких и снижения выработки бокаловидных клеток, отвечающих за образование мокроты».
Лекарство нового типа
Сосредоточив исследовательскую работу своей лаборатории на FOXM1, который, помимо прочего, играет ключевую роль в развитии рака легких, группа Калиниченко стала целенаправленно искать вещества, способные воздействовать на этот фактор транскрипции, чтобы помешать ему активировать провоспалительные молекулы, повышающие выработку бокаловидных клеток. В ходе компьютерного сканирования 50 тысяч низкомолекулярных веществ, хранящихся в Центре изучения генома Университета Цинциннати, ученые обнаружили RCM-1.
Исследователи называют свое вещество новым средством для лечения тяжелой астмы, муковисцидоза и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – тяжелых заболеваний, связанных с воспалительными процессами в легких и избыточным выделением мокроты. По словам Калиниченко, необходимость исследования вызвана потребностью в более эффективных способах терапии изнуряющих легочных заболеваний. Существующие методы лечения астмы направлены на снижение воспалительных процессов в легких и дыхательных путях.
Препараты, способные напрямую воздействовать на генные регуляторные сети, запускающие эти воспалительные процессы, могут гораздо эффективнее замедлять или вообще останавливать развитие болезни.
Лабораторные испытания
Обнаружив RCM-1, группа протестировала его на культивированных эпителиальных клетках дыхательных путей человека и мышиных моделях астмы (путем инъекции в брюшинные полости животных). Мыши были либо сенсибилизированы аллергенами клещей домашней пыли, либо получили провоспалительную молекулу интерлейкин 13, которая стимулирует выработку мокроты при заболеваниях дыхательных путей.
Изучение под микроскопом показало, что RMC-1 препятствует проникновению FOXM1 в ядра культивированных эпителиальных клеток дыхательных путей человека и дыхательных путей мышей, чувствительных к аллергенам. Помимо этого, вещество снижает спровоцированную аллергеном гиперреактивность дыхательных путей, уменьшает воспалительные процессы в легких и улучшает легочную функцию у мышей, сенсибилизированных к аллергенам клещей домашней пыли. RMC-1 также мешает интерлейкину 13 вызывать разрастание бокаловидных клеток у мышей, получивших провоспалительную молекулу интраназально.
Клинические испытания
Исследователи уже подали заявку на патент на RCM-1. Но, прежде чем вещество дойдет до клинических испытаний, ученым, по словам Калиниченко, предстоит изучить его действие на более сложных экспериментальных моделях респираторных заболеваний. Это поможет решить такие проблемы, как дозировка, токсичность, оптимальные способы доставки лекарства в организм и т. д.
В дальнейшем ученые хотят доработать химическую структуру RCM-1, чтобы сделать вещество более эффективным и усовершенствовать способы его доставки, в том числе выяснить, можно ли поместить его в наночастицы для внутривенного введения.
Статья опубликована в онлайн-версии американского научного журнала Science Signaling.
Источник: cincinnatichildrens.org
